酶工程領(lǐng)域重要里程碑：AI首次“從零開始”設(shè)計(jì)蛋白酶

在新一期《科學(xué)》期刊上，諾貝爾獎(jiǎng)得主、美國(guó)華盛頓大學(xué)的大衛(wèi)·貝克及其團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇突破性研究論文：他們首次利用人工智能（AI）技術(shù)，從零開始設(shè)計(jì)了具有復(fù)雜活性位點(diǎn)的絲氨酸水解酶。這項(xiàng)成就標(biāo)志著酶工程領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑，表明現(xiàn)在人們有能力設(shè)計(jì)出具有天然酶活性的酶，并且這些人工設(shè)計(jì)的酶還具備實(shí)際應(yīng)用潛力。

AI從頭設(shè)計(jì)絲氨酸水解酶示意圖。圖片來源：《科學(xué)》

傳統(tǒng)方法在設(shè)計(jì)能夠催化特定化學(xué)反應(yīng)的酶時(shí)，面臨巨大挑戰(zhàn)，主要是因?yàn)閷⒒钚晕稽c(diǎn)整合到預(yù)先存在的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中時(shí)，往往會(huì)受到結(jié)構(gòu)靈活性和活性位點(diǎn)預(yù)組織程度的限制，從而影響催化效率。盡管化學(xué)手段可以在一定程度上克服這些問題，但最初計(jì)算設(shè)計(jì)的酶效率仍遠(yuǎn)低于天然酶。

然而，隨著深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，為從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)提供了可能，尤其是對(duì)于那些擁有復(fù)雜活性位點(diǎn)的蛋白質(zhì)，如絲氨酸水解酶——這是已知最大的一類酶家族之一。貝克團(tuán)隊(duì)此次引入了一種名為PLACER（蛋白質(zhì)—配體原子構(gòu)象集合再現(xiàn)）的新型機(jī)器學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)通過分析蛋白質(zhì)骨架、氨基酸特性和結(jié)合分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，來預(yù)測(cè)酶活性位點(diǎn)的精確原子排列。

團(tuán)隊(duì)采用了名為RFdiffusion的技術(shù)來創(chuàng)建含有復(fù)雜催化位點(diǎn)的蛋白質(zhì)，并使用PLACER評(píng)估這些蛋白質(zhì)的活性位點(diǎn)組織情況。最終，他們成功設(shè)計(jì)出了功能性絲氨酸水解酶，這些酶僅需最小化的活性位點(diǎn)規(guī)范就能有效地催化酯水解反應(yīng)。此外，這種方法還在低通量篩選過程中發(fā)現(xiàn)了5種全新的酶折疊方式，這些方式不同于任何已知的天然絲氨酸水解酶中的折疊，極大地?cái)U(kuò)展了這一古老酶家族的結(jié)構(gòu)多樣性。

這項(xiàng)研究不僅代表了從頭設(shè)計(jì)酶的重大進(jìn)步，也為開發(fā)更高效的催化劑開辟了新途徑，同時(shí)對(duì)理解和擴(kuò)展酶的功能性具有重要意義。