我科研團隊 為減毒活疫苗開發(fā)提供新思路

科技日報訊 （記者羅云鵬 通訊員朱詩穎）2月27日記者從中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所獲悉，該所研究員司龍龍團隊在《自然·微生物學(xué)》和《自然·化學(xué)生物學(xué)》上同期發(fā)表兩項重要研究成果。該團隊聚焦減毒活疫苗研發(fā)的關(guān)鍵共性難題，從介導(dǎo)病毒蛋白降解的E3泛素連接酶的多樣性、病毒蛋白和氨基酸位點的多樣性兩個方面，對蛋白降解靶向（PROTAR）疫苗技術(shù)進行優(yōu)化迭代，分別建立了PROTAR流感疫苗庫，研發(fā)了疫苗2.0，為更加安全、有效的減毒活疫苗開發(fā)提供了新思路。

病毒組裝自身結(jié)構(gòu)和行使生物學(xué)功能很大程度上依賴病毒蛋白。研究團隊設(shè)計出獨特的“生命開關(guān)”元件——PTD，用以控制病毒蛋白的穩(wěn)定和降解。司龍龍解釋說：“PROTAR疫苗技術(shù)的設(shè)計原理是利用細胞中的蛋白質(zhì)降解機器——‘泛素—蛋白酶體系統(tǒng)’，將PTD引入至病毒蛋白，使得病毒在進入正常細胞后，病毒蛋白被系統(tǒng)識別并降解，降低病毒復(fù)制能力，實現(xiàn)病毒減毒，從而將病毒變成潛在疫苗?！?/p>

在PROTAR疫苗設(shè)計中，病毒蛋白的特異性降解由PTD以及其對應(yīng)的E3泛素連接酶決定。目前，在真核細胞中已經(jīng)鑒定出超過600種E3泛素連接酶，為PROTAR疫苗的多樣性設(shè)計提供了生物學(xué)基礎(chǔ)。研究團隊以流感病毒為研究模型，利用E3泛素連接酶的多樣性，設(shè)計并成功構(gòu)建了22類PROTAR疫苗株，拓展了PROTAR疫苗的種類，并展示出PROTAR疫苗的多樣性。

由于第一代PROTAR疫苗技術(shù)僅允許PTD裝載在病毒蛋白兩端，可能會限制PROTAR疫苗技術(shù)在不同病毒中的廣泛應(yīng)用，團隊又開發(fā)了PROTAR疫苗2.0，可支持PTD元件裝載在病毒蛋白的任意合適的位點，包括病毒蛋白兩端和內(nèi)部位點，還能實現(xiàn)多個PTD元件在同一病毒顆粒中的同時裝載。

在犬腎細胞（MDCK細胞）、小鼠模型、雪貂模型的驗證實驗中，研究團隊證明了PROTAR疫苗2.0具有良好的安全性、免疫原性、交叉免疫保護效果；并進一步在多種流感病毒中證明了其通用性。