尼妥珠單抗在胰腺癌研究進(jìn)展綜述

胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是一種致死性的惡性腫瘤,具有起病隱匿,進(jìn)展快,預(yù)后差的特點(diǎn)。2022年癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示,胰腺癌死亡率位居腫瘤相關(guān)死亡原因的第四位。其死亡發(fā)病比(mortality to incidence M/I)約為0.94,在所有常見(jiàn)瘤種中位列第一,反映了其極高的惡性程度和不良預(yù)后,也對(duì)胰腺癌的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究和臨床研究提出了更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。目前胰腺癌總體五年生存率僅約7%。據(jù)估計(jì),到2030年胰腺癌死亡在美國(guó)將成為僅次于非小細(xì)胞肺癌的第二大腫瘤相關(guān)死因。盡管在胰腺癌各個(gè)領(lǐng)域不斷取得進(jìn)展,其五年生存率仍不足10%。手術(shù)是唯一可能治愈胰腺癌的方法,但超過(guò)80%的患者在就診時(shí)已進(jìn)展為局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌,從而錯(cuò)失手術(shù)切除治愈的機(jī)會(huì)。因此,晚期胰腺癌的治療主要依賴(lài)于藥物治療。

目前晚期胰腺癌的藥物治療選擇依然十分匱乏,且耐藥性隨著治療的深入不斷增加。雖然目前在胰腺癌中,藥物治療的探索仍困難重重,但臨床研究不斷積累的證據(jù)為未來(lái)探索胰腺癌新藥治療與聯(lián)合用藥奠定了相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)。

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)在胰腺癌的表達(dá)率較高,高達(dá)50%-90%以上【1】。尼妥珠單抗作為全球第1個(gè)以EGFR為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體,靶向結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面EGFR,抑制EGFR的級(jí)聯(lián)效應(yīng)及下游信號(hào)通路的激活,阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡,同時(shí)尼妥珠單抗為IgG1單克隆抗體,能夠誘導(dǎo)體液和細(xì)胞免疫,介導(dǎo)ADCC/CDC效應(yīng)、導(dǎo)致EGFR內(nèi)吞和降解,進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞。2023年6月,尼妥珠單抗胰腺癌適應(yīng)癥國(guó)內(nèi)獲批,成為國(guó)內(nèi)唯一獲批胰腺癌適應(yīng)癥靶向藥物。多項(xiàng)臨床研究顯示:在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加用尼妥珠單抗可顯著顯著延長(zhǎng)胰腺癌患者PFS和OS,臨床使用安全性好。尤其是對(duì)于EGFR高表達(dá)或K-Ras野生型胰腺癌患者,使用尼妥珠單抗是安全、有效的選擇。

1..尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌療效優(yōu)于單純化療,安全性良好

2017年,Annals of Oncology發(fā)表了B. Schultheis【2】等牽頭的尼妥珠單抗聯(lián)合GEM治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌隨機(jī)多中心II期臨床研究,研究共入組186例未經(jīng)治療,不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者,隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組采用吉西他濱單藥(1000mg/m2);試驗(yàn)組外加尼妥珠單抗400mg,評(píng)估尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱作為一線治療方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移胰腺癌療效和安全性。

研究發(fā)現(xiàn)與吉西他濱單藥相比,尼妥珠單抗聯(lián)合GEM顯著延長(zhǎng)患者生存,兩組患者的中位總生存分別為8.6個(gè)月和6個(gè)月,P=0.03,中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.1個(gè)月和3.4個(gè)月,p=0.02,亞組分析顯示,EGFR高表達(dá)和K-Ras野生型胰腺癌患者獲益更為明顯,EGFR高表達(dá)患者一年OS率由8.3%提高至36.4%,P=0.045,K-Ras野生型患者一年OS率由15.8%提高至53.8%,P=0.026。尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌不良反應(yīng)輕微,3-4及嚴(yán)重血液性不良事件發(fā)生率低,白細(xì)胞減少(5% vs 4%)、中性粒細(xì)胞減少(3% vs 4%)、血小板減少(1% vs 2%),非血液學(xué)不良事件大多為輕度反應(yīng)。

2021年,韓春等[3]等開(kāi)展了一項(xiàng)回顧研究,共入組122例III-IV晚期胰腺癌患者,試驗(yàn)組、對(duì)照組各61例,對(duì)照組采用吉西他濱單藥(1000mg/m2);試驗(yàn)組外加尼妥珠單抗400mg,評(píng)估尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱一線治療晚期胰腺癌療效和安全性。

研究結(jié)果顯示:尼妥珠單抗組VS. 單藥化療組,PFS 4.5個(gè)月VS. 3.1個(gè)月(p<0.001),OS 7.4個(gè)月VS. 6.4個(gè)月(p<0.001);在與治療相關(guān)的中性粒或血小板減少、惡心嘔吐反應(yīng)、肝功能損傷、皮疹等常見(jiàn)的不良事件發(fā)生率,尼妥珠單抗組與單藥化療組發(fā)生率相當(dāng),無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

2021年,馬艷榮等[4]等開(kāi)展了一項(xiàng)回顧性研究,共入組136例III-IV無(wú)手術(shù)指征的晚期胰腺癌患者,試驗(yàn)組、對(duì)照組各68例,對(duì)照組采用吉西他濱(1000mg/m2)聯(lián)合替吉奧(40-50mg/m2);試驗(yàn)組外加尼妥珠單抗200mg,評(píng)估尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱和替吉奧方案治療晚期胰腺癌療效和安全性,同時(shí),評(píng)估不同治療方案對(duì)癌組織中 E 鈣黏蛋白和 β-連環(huán)蛋白表達(dá)的影響。

研究結(jié)果顯示:尼妥珠單抗組VS. 化療組,PFS 10.4個(gè)月VS. 7.2個(gè)月(p<0.05),1年P(guān)FS率 39.7% VS. 20.6%(p=0.001),1年OS率 70.6% VS. 42.6%(p<0.001)。 EGFR、Ki-67、 E 鈣黏蛋白、 β-連環(huán)蛋白在晚期難治性胰腺癌患者中表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞增殖水平密切相關(guān),且影響胰腺癌患者預(yù)后生存時(shí)間。本研究結(jié)果顯示,所有患者治療后EGFR、Ki-67 和 β-連環(huán)蛋白表達(dá)水平均呈下降趨勢(shì),E 鈣黏蛋白表達(dá)水平呈上升趨勢(shì),其中尼妥珠單抗聯(lián)合GS化療方案治療后患者以上指標(biāo)表達(dá)水平變化更明顯。兩組Ⅰ～Ⅱ級(jí)主要不良反應(yīng)為骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少) 、疼痛、胃腸道反應(yīng),Ⅲ～Ⅳ級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制。兩組Ⅰ～Ⅱ級(jí)和Ⅲ～Ⅳ不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05) 。

2.尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療K-Ras野生型或EGFR高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌療效更優(yōu)

2020年,閔敏等[4]等開(kāi)展了一項(xiàng)回顧研究,共入組54例免疫組化提示癌組織EGFR表達(dá)至少為2個(gè)+以上,無(wú)手術(shù)及放療指征的中晚期胰腺癌患者,試驗(yàn)組、對(duì)照組各27例,對(duì)照組采用吉西他濱單藥(1000mg/m2);試驗(yàn)組外加尼妥珠單抗200mg,評(píng)估尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療高表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體中晚期胰腺癌患者療效和安全性。

研究結(jié)果顯示:尼妥珠單抗組VS. 單藥化療組,OS 12.27個(gè)月VS. 8.14個(gè)月(p=0.02),1年OS率 51.85%VS. 29.63%(p=0.048);治療后兩組均有部分患者出現(xiàn)相應(yīng)的不良反應(yīng),酌情給予對(duì)癥治療(包括升白細(xì)胞、升血小板、輸入紅細(xì)胞懸液和機(jī)采血小板 、止吐等),癥狀可緩解,兩組骨髓抑制情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2022年,ASCO大會(huì)報(bào)道了秦叔逵、李進(jìn)【5】等牽頭的尼妥珠單抗聯(lián)合GEM治療K-Ras野生型局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌隨機(jī)多中心III期臨床研究(NOTABLE研究),該研究結(jié)果于2023年發(fā)表于Journal of Clinical Oncology雜志,NOTABLE 研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、全國(guó)多中心的關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究,篩選了480例,隨機(jī)入組92例K-Ras基因野生型的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。以1:1隨機(jī)分為兩組,試驗(yàn)組接受尼妥珠單抗400mg+吉西他濱( 1000mg/m2),直至疾病進(jìn)展或發(fā)生無(wú)法耐受的不良事件,對(duì)照組接受安慰劑+吉西他濱。

研究結(jié)果顯示,在全分析集中,試驗(yàn)組的中位生存期(mOS)較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(10.9 vs. 8.5個(gè)月,P=0.024,HR=0.5,95%CI,0.06-0.94;log-rank P =0.08),即死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%。試驗(yàn)組的1年和3年OS率為43.6%和13.9%,而對(duì)照組分別為26.8%和2.7%。在關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面,試驗(yàn)組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)也較安慰劑組明顯延長(zhǎng)(4.2 vs. 3.6個(gè)月,HR=0.60;95%CI, 0.37-0.99; P=0.04),其中未接受膽道梗阻處理患者的mPFS 分別為5.5和 3.4個(gè)月(HR=0.5;95% CI,0.29 to 0.85;log-rank P=0.035)同時(shí),試驗(yàn)組擁有優(yōu)良的安全性,加用尼妥珠單抗的試驗(yàn)組不良反應(yīng)率與安慰劑組相似,試驗(yàn)組與安慰劑組藥物不良反應(yīng)(ADR)的發(fā)生率分別為69%和65%,嚴(yán)重ADR的發(fā)生率分別為2%和4%。包括3級(jí)不良事件在內(nèi),試驗(yàn)組與安慰劑組最常見(jiàn)的血液學(xué)不良事件為中性粒細(xì)胞減少癥(27% vs. 24%)、血小板減少癥(22% vs. 20%)、白細(xì)胞減少癥(27% vs. 27%)、貧血(16% vs. 22%)、AST升高(20% vs. 20%)和ALT升高(13% vs. 22%);最常見(jiàn)的非血液學(xué)不良事件為皮疹(0% vs. 9%)、疲勞(4% vs. 13%)和發(fā)熱(2% vs. 4%),未見(jiàn)4級(jí)及以上不良事件。

綜上,在局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼妥珠單抗有助于改善患者遠(yuǎn)期生存,尤其是對(duì)于EGFR高表達(dá)或K-Ras野生型胰腺癌患者,使用尼妥珠單抗是安全、有效的選擇。