CACA胰腺癌指南2025版更新，靶向治療推薦尼妥珠單抗

胰腺癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。目前,全球胰腺癌(PC)的發(fā)病率呈顯出上升的趨勢(shì),死亡率和發(fā)病率接近,病死率高。PC早期診斷困難,手術(shù)切除率低,加之其惡性程度高,預(yù)后極差,是名副其實(shí)的“癌中之王”?！吨袊?guó)腫瘤整合診治指南(CACA)》是由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)組織全國(guó)13000余位權(quán)威專家集體編寫完成的、涵蓋53個(gè)常見(jiàn)癌種的中國(guó)首部整合診治指南。CACA胰腺癌指南2025版的更新基于最新臨床研究成果和循證醫(yī)學(xué)證據(jù),并融入個(gè)性化診療策略,力求為胰腺癌診治提供更全面、精準(zhǔn)的指導(dǎo)。

新版指南針對(duì)PC的流行病學(xué)、預(yù)防與篩查、診斷、化療、放療、靶向治療以及支持治療等方面進(jìn)行了更新。中國(guó)國(guó)家癌癥中心2022年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,PC位列我國(guó)男性惡性腫瘤發(fā)病率的第9位,女性第12位,占惡性腫瘤死亡率第6位。鑒于PC起病隱匿,多數(shù)患者診斷時(shí)已為晚期階段,加強(qiáng)對(duì)PC高危人群的篩查,提高早期PC的診斷和治療比例,是提高患者生存率的重要措施。

新版指南中對(duì)于PC危險(xiǎn)因素中的個(gè)體因素進(jìn)行了更為精準(zhǔn)的描述,例如遺傳易感性[5%~10%的PC具有已知的易感基因突變(BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、CDKN2A、TP53等)]、家族性PC(約10%的胰腺癌患者具有胰腺癌家族史)。

在診斷部分,指南推薦對(duì)于合并高危因素(如影像學(xué)檢查可疑、或CA19-9明顯升高、或CA125異常、或CEA異常)擬行根治性切除PC的患者進(jìn)行全面、仔細(xì)腹腔鏡探查。同時(shí),指南新增了血清腫瘤標(biāo)志物、液態(tài)活檢標(biāo)志物、PET-CT/PT-MRI等方面的文獻(xiàn)證據(jù)。

在治療方面,指南在體能狀態(tài)評(píng)估中僅采用ECOG評(píng)分。外科治療中,對(duì)于腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù),增加了腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)(LPD)臨床研究的最新文獻(xiàn)。對(duì)于化療,新版指南新增了NALIRIFOX方案。在放療部分,對(duì)于可切除和交界可切除PC的新輔助化放療,新增了III期PREOPANC-2研究證據(jù),該研究提示交界可切除PC可從新輔助放療方案獲益。在靶向治療部分,新增了KRAS野生型PC尼妥珠單抗的推薦,指南指出在KRAS野生型胰腺癌中,吉西他濱聯(lián)合尼妥珠單抗顯示出比單藥吉西他濱更好的生存。全人群及EGFR高表達(dá)胰腺癌患者依然可從尼妥珠單抗聯(lián)合治療中獲益,安全性良好。

尼妥珠單抗,是大分子抗EGFR單抗,2023年獲批胰腺癌適應(yīng)證,適用于吉西他濱聯(lián)合治療KRAS野生型局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性胰腺癌,2017年,Annals of Oncology發(fā)表了B. Schultheis等牽頭的尼妥珠單抗聯(lián)合GEM治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌隨機(jī)多中心II期臨床研究,研究共入組186例未經(jīng)治療,不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者,對(duì)照組采用吉西他濱單藥(1000mg/m2);試驗(yàn)組外加尼妥珠單抗400mg,評(píng)估尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱作為一線治療方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移胰腺癌療效和安全性。

研究發(fā)現(xiàn)與吉西他濱單藥相比,尼妥珠單抗聯(lián)合GEM顯著延長(zhǎng)患者生存,兩組患者的中位總生存分別為8.6個(gè)月和6個(gè)月,P=0.03,中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.1個(gè)月和3.4個(gè)月,p=0.02,亞組分析顯示,EGFR高表達(dá)和K-Ras野生型胰腺癌患者獲益更為明顯,EGFR高表達(dá)患者一年OS率由8.3%提高至36.4%,P=0.045,K-Ras野生型患者一年OS率由15.8%提高至53.8%,P=0.026。尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌不良反應(yīng)輕微,3-4及嚴(yán)重血液性不良事件發(fā)生率低,白細(xì)胞減少(5% vs 4%)、中性粒細(xì)胞減少(3% vs 4%)、血小板減少(1% vs 2%),非血液學(xué)不良事件大多為輕度反應(yīng)。

NOTABLE研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、全國(guó)多中心的關(guān)鍵性III期臨床研究,隨機(jī)入組92例KRAS基因野生型的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者,試驗(yàn)組接受尼妥珠單抗(400mg,每周1次)+吉西他濱( 1000mg/m2,第1、8、15天,每4周1個(gè)療程),對(duì)照組接受安慰劑+吉西他濱。

研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的中位生存期(mOS)較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(10.9 vs.8.5個(gè)月,P=0.024,HR=0.5,95%CI,0.06-0.94),即死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%。試驗(yàn)組的1年生存率為43.6%和3年生存率為13.9%,而對(duì)照組分別為26.8%和2.7%。試驗(yàn)組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)也較安慰劑組明顯延長(zhǎng)(4.2 vs.3.6個(gè)月,HR=0.56; 95%CI, 0.12-0.99; P=0.013),其中未接受膽道梗阻處理患者的mPFS 分別為5.5 vs.3.4個(gè)月; P=0.008)。

同時(shí),試驗(yàn)組擁有優(yōu)良的安全性,加用尼妥珠單抗的試驗(yàn)組不良反應(yīng)率與安慰劑組相似,最常見(jiàn)的3級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥(11.1%)、白細(xì)胞減少癥(8.9%)和血小板減少癥(6.7%),未見(jiàn)4級(jí)及以上的不良反應(yīng)。